22.4.28组会
第一作者：XueqingLi
通讯作者：XinHanandYujunSong
通讯单位：南京中医药大学医学院，南京大学
汇报人：张一凡
研究背景
新一代CRISPR基因编辑技术具有高效率、易操作、成本低等显著优点，能够对基因组序列进行准确、稳定的遗传改造，给生命科学和临床治疗带来革命性的变革。然而，由于存在较大的免疫原性、遗传毒性以及不可控性产生的脱靶效应，基因编辑疗法往往会伴随严重、不可预估的副作用；此外，如何精确靶向特定细胞类群、诱导对治疗有效的基因编辑水平、建立可复制和可扩展的生产工艺是制约基因编辑疗法最终能否走向临床应用的关键因素和技术瓶颈。
有鉴于此，本文构建了一种对乏氧响应、基于金纳米棒(AuNR)的CRISPR-Cas9纳米复合材料APACPs，它可通过进行靶向肿瘤的基因编辑以实现温和的光热治疗。
Figure1.Designofthehypoxia-responsiveCRISPR-Cas9systemtoreducetumorthermaltolerance.(A)PreparationofAPACPs.(B)Hypoxic-triggereddeliveryofCas9-sgHSP90αtothenucleusforgeneeditingandmildphotothermaltherapycarriedoutbyusingNIRlight.
本文要点
（1）实验利用偶氮苯-4,4-二羧酸(p-AZO)修饰AuNR，进而可通过对乏氧响应的偶氮键以实现CRISPR-Cas9的按需释放。在肿瘤微环境中，乏氧能够激活APACPs中的偶氮基团被过表达的还原酶选择性地还原，从而实现Cas9的释放和随后的基因编辑。
（2）由于敲除HSP90α可以降低癌细胞的热抗性，因此在轻度PTT条件下，APACPs能够在体内外实现高效的肿瘤消融。综上所述，这一策略为实现靶向肿瘤微环境的基因编辑提供了一种新的方法，有望在提高治疗效果的同时减少副作用。
结论
本文构建了Cas9介导的温和PTT缺氧响应纳米系统。在该系统中，缺氧响应偶氮苯被用于共价桥接CRISPR系统和AuNRs。向导RNA靶向HSP90α,AuNRs将近红外光(nm)转化为热，在体外和体内实现靶向轻度热疗和协同抗癌作用。这种基于基因编辑的纳米系统有效地克服了周围正常器官的热损伤，并以微创的方式杀死了癌症，这在未来的临床转化中具有巨大的潜力。更重要的是，该工作为CRISPR-Cas9技术走向精准医学提供有效策略。
参考文献
XueqingLi.etal.Hypoxia-ResponsiveGeneEditingtoReduceTumorThermalToleranceforMild-PhotothermalTherapy.AngewandteChemieInternationalEdition.DOI:10./anie.07036
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