（报告出品方/作者：中信证券，陈竹、沈睦钧）
血糖监测空间广阔，传统BGM向持续血糖监测升级进行时糖尿病患者基数高且持续增加，管理需求刚性
糖尿病为无法治愈的慢性病，大量患者具备长期监测需求。糖尿病是由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或者两种兼有引起的以高血糖为特征的人体代谢紊乱综合征。长期高血糖会导致各种组织（特别是眼、肾、心脏、血管、神经）的慢性损害和功能障碍，严重或造成死亡。目前无法解释人体胰岛功能破坏的原因或机理，现有的医学手段尚无法完全治愈糖尿病，临床上仅能通过注射胰岛素或者口服降糖药物来控制血糖浓度。世界卫生组织推荐糖尿病患者进行血糖的自我监测，根据体内的血糖情况随时调整控制体内胰岛素，该方法也被证实为控制糖尿病及其并发症的最重要手段。
糖尿病分为I型、II型和妊娠期糖尿病，CGM主要目标人群为胰岛素依赖型糖尿病患者，为所有I型糖尿病患者、及胰岛素依赖的重症II型糖尿病患者：I型糖尿病多发于儿童或者青少年，约占所有糖尿病患者的5~10%。其发病主要由于自身免疫抗体造成胰岛素β细胞损伤，使之不能正常分泌胰岛素，典型症状包括口渴、多尿、饥饿、视力变差、乏力、体重下降等。I型糖尿病没有针对性的预防措施，治疗方式为直接输注胰岛素治疗。II型糖尿病是糖尿病患者中占比最大的一类，占所有糖尿病患者的90%，主要是由于胰岛素抵抗或者胰岛素β细胞损伤造成的胰岛素分泌不足，使得人体对碳水化合物、脂类和蛋白质的代谢异常，其中约35%的患者需胰岛素治疗，其余可通过饮食、运动、或服用降糖药物进行控制。
妊娠期糖尿病占比较低，是指孕妇在妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病。妊娠期糖尿病在孕妇中发病率达15%，多数在分娩后即可恢复，发展为II型糖尿病的概率约为20%~50%。年全球糖尿病患者高达5.37亿人，中国为糖尿病第一大国。根据IDF（国际糖尿病联盟，InternationalDiabetesFederation）年全球糖尿病报告统计，年全球成人（20~79岁）糖尿病患者已达5.37亿人，每10名成年人就有1名糖尿病患者。据IDF的预测，患者人数将持续增加，年全球糖尿病患者将达7.83亿人。我国目前为全球成人糖尿病患者人数最多的国家，印度/巴基斯坦/美国为第二至第四名。年我国成人糖尿病患者人数达1.41亿人，占全球病患人数的26%，IDF预计年我国成人糖尿病患者将达到1.74亿人。
糖尿病患病率持续提升，年我国糖尿病未确诊率约为52%。近年来因经济发展进程加速，肥胖、饮食不健康、身体运动量不足、工作环境压力大等导致II型糖尿病患者人数持续上升。同时，叠加老龄化社会的进展，近年来中国20-79岁人群中糖尿病的患病率逐年升高，据IDF，年中国20-79岁人群中糖尿病的患病率达10.6%，高于全球平均水平的9.8%。并且，IDF披露全球大量的糖尿病患者未获诊断或治疗，大多国家/地区的未确诊率都在40%以上，其中年我国糖尿病未确诊率约为52%。长期未获控制的糖尿病可导致严重并发症，或将造成更大规模的医疗支出。
糖尿病相关的医疗支出金额将持续增加。据IDF统计，年全球糖尿病相关花费支出最高的前三名国家为美国、中国和巴西。其中美国的支出总额高达亿美元，中国为亿美元，巴西为亿美元，德国、日本、英国、法国、墨西哥、西班牙和意大利分列4-10位。人均成人糖尿病患者相关花费方面，前三位分别为瑞士（美元）、美国（美元）和挪威（美元），冰岛和卢森堡位列第四、第五位。中国由于糖尿病患者基数太大，人均糖尿病相关花费不足美元，与世界前列的国家相比有较大的差距。未来我国糖尿病相关的健康花费无论整体或人均预计都将有较大幅度的提高，并且我国同时将面临来自糖尿病及相关并发症的巨大压力，亟待加强疾病防控、提升治疗效果、减轻患者负担等。
持续血糖监测为传统血糖监测升级解决方案
持续血糖监测系统（CGM，ContinuousGlucoseMonitoringSystem）是一种24小时连续监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而间接反映血糖水平的系统。产品由传感器、发射器和接收器组成，患者可使用辅助装置将传感器植入皮下，组织间液中的葡萄糖与传感器接触，被传感器中的葡萄糖氧化酶氧化，再通过氧化还原反应传递电子至工作电极、生成电信号，电信号转化为葡萄糖指数。其中，传感器为CGM的耗材部分，通常使用7-14天将进行一次更换。
CGM根据有创程度、反应原理及数据提供方式等进行分类，目前主流产品为微创式、电化学类、免校准、实时持续血糖监测系统。目前能够真正实现量产的CGM以电化学原理为主，例如主流外资雅培、德康、美敦力产品均采用电化学原理，其余方法如光学监测原理、无创式等技术对测量环境要求较高，无法解决干扰源等带来的监测偏差问题，大多还在实验阶段，目前市场上唯一商业化的光学原理产品为Senseonics的植入式CGMEversense，其稳定性更高、可使用90天，但因价格更高、操作复杂需每天校准等原因，所占市场份额较为有限。
①按有创程度，可分为植入式、微创式及无创式。植入式CGM是将传感器通过临床干预全部植入人体皮下；微创式仅将传感器电极部分插入皮下；无创式无需刺破皮肤，基于体表组织部位对汗液、唾液、泪液等中的葡萄糖含量进行测试；②按原理，可分为电化学类和光学类。电化学原理的CGM，将葡萄糖传感电极经皮肤植入到皮下组织，通过对组织间液中葡萄糖浓度的监测，根据其与葡萄糖的相关性，测算葡萄糖浓度，光学原理的CGM基于对葡萄糖敏感的荧光指示剂，通过荧光辐射在荧光指示剂上，收集反射回来的荧光信号，分析葡萄糖含量信息。③按数据提供方式，可分为实时式、回顾式及扫描式CGM。实时式CGM在使用过程中即刻显示葡萄糖数据；回顾式在佩戴结束后将数据上传；扫描式不能自动传输，需手动扫描获取数据。④按校准方式，可分为校准型、免校准型CGM。校准型需输入指尖测量血糖或其他血糖值进行校准。⑤按数据接口不同，可分为传统及iCGMs。iCGMs旨在可靠和安全地将葡萄糖测量数据传输到数字连接器械，如智能移动终端（手机或平板电脑）、胰岛素自动给药装置、手动控制的治疗仪器等。
血糖监测刚需且高频，为糖尿病管理的重要组成部分。血糖监测可以帮助患者掌控自身的血糖变化，降低微血管并发症风险；同时通过了解数值，医生可制定合理的降糖方案、评估降糖治疗的效果。国际糖尿病联盟（IDF）、美国糖尿病协会（ADA）等机构发布的指南强烈建议患者进行自我血糖监测（SMBG）。根据《中国血糖监测临床应用指南（版）》（中华医学会糖尿病学分会），临床常见的血糖监测方法包括毛细血管血糖监测、糖化血红蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白监测（GA）及持续血糖监测（CGM）等。
其中，院内监测血糖以上方式均可使用，而院外血糖监测主要使用BGM和CGM。指南建议所有糖尿病患者均需进行院外自我血糖监测，评估饮食、运动及服药对血糖的影响，有助于提高治疗的有效性及安全性。糖尿病患者主要通过饮食控制、使用降糖药或胰岛素控制血糖，因此一天内为达到较好的控制效果或观测临床用药需进行多次监测。BGM仅监测当时数据，若不适用CGM，患者每日至少应进行4次血糖监测。而CGM监测实时，可为血糖波动提供参考价值、并在血糖危急值时起到警示作用，监测效果较BGM更佳。
CGM有效解决传统血糖仪痛点。对比BGM，CGM的优势为：1）对治疗有指导意义，系统约在3-5分钟定期进行一次测量，显示葡萄糖变化率及变化方向，可帮助了解血糖波动的趋势和特点，发现不易被传统监测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖，尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖；2）安全性：覆盖定时监测盲区，实时发送高低血糖警报，降低患者风险。具备高/低血糖报警功能，可在患者血糖数值超过正常范围值时提醒患者；3）从患者使用角度看，舒适、便携、安全。4）临床效果：CGMs控制糖化血红蛋白（HbA1c为主）效果更好，降低并发症发生概率。
从患者使用角度看，舒适、便携、安全。传统血糖监测需采集指血，患者需随身携带监测仪、采血笔、采血针、监测试纸等，携带较为不便。另外，每日数次刺破皮肤采血不仅让患者感到较为痛苦，另外可能带来潜在感染风险。CGM将一根细小的传感器（长度在毫米级别）插入皮肤下方，几乎无异物感，且一次操作可以7~14天不更换传感器，痛苦较小。安全性：覆盖定时监测盲区，实时发送高低血糖警报，降低患者风险。糖尿病患者往往相对健康人群血糖波动更大，严重的糖尿病患者每日血糖水平的高值和低值有可能超出血糖安全范围，因此，传统的BGM存在血糖监测盲区和夜间无法有效监测的问题，若错过或延迟，将使患者面临的风险增加。而CGM每隔数分钟监测一次血糖，当血糖水平超过安全血糖范围，将通过监测器向患者发出提醒，可以避免患者长期处于危险的过高/过低血糖状态，帮助患者维持血糖稳定，降低发生危急并发症的概率。
临床效果：CGM控制糖化血红蛋白（HbA1c为主）效果更好，降低并发症发生概率。据研究（ThomasMartensetal.EffectofContinuousGlucoseMonitoringonGlycemicControlinPatientsWithType2DiabetesTreatedWithBasalInsulin[J].JAMA.）显示，糖化血红蛋白每下降1%，糖尿病并发症风险下降35%；在一项包括名成人II型糖尿病患者的随机临床试验中，经过8个月的持续血糖监测（CGM），与传统血糖监测（BGM）相比，糖化血红蛋白水平显著降低（?1.1%vs.?0.6%）。糖化血红蛋白的水平与糖尿病患者的并发症和预后相关度极高，因此控制糖化血红蛋白水平可以降低糖尿病患者发生并发症的概率。
全球血糖监测市场规模超亿美元，传统血糖仪占比将持续减少
目前全球市场传统血糖监测系统仍为使用主流，据灼识咨询数据显示，年全球血糖监测设备市场规模为亿美元，预计随糖尿病患病率及治疗率逐步提升，血糖监测需求也将同步增加，年市场规模将达亿美元，对应复合增长率为11%。其中传统血糖监测系统占比占比约为79%，对应规模为亿美元，市场已逐步趋于成熟，灼识预测行业仍将维持每年约5%的增长，预计年占比将减少至51%。其中，发达国家如美国的CGM市场规模已经超过传统血糖监测系统，我国CGM市场增长空间广阔。
CGM行业正处于高速成长期，CGM于血糖监测行业中占比有望于21%提升至49%。CGM市场正处于高速成长期，全球CGM市场规模已经从年的17亿美元增长到年的57亿美元，CAGR达28.2%。灼识咨询预计年CGM市场规模将达到亿美元，-ECAGR为20.3%。
行业壁垒较高，技术升级+适应症拓展加速产品迭代行业壁垒较高，技术、注册、生产、销售等环节均有准入门槛
持续血糖监测行业准入门槛高，企业具备强技术壁垒，新兴企业难以在短时间内抢占市场。目前看美国市场，获FDA批准上市的仅德康、雅培、美敦力和Senseonics四家企业的产品，其中德康、雅培及美敦力占据全球99%的份额，三家厂商除技术领先外，还具备优秀的生产及销售能力。
技术门槛：产品集成度较高，对安全、准确性具有极高要求
传感器酶电极为CGM核心技术难壁垒，目前共有三大技术路径
主流CGMs产品采用电化学原理，利用微型酶电极技术，通过监测葡萄糖氧化酶催化下的葡萄糖氧化反应产生的电信号来测量葡萄糖浓度。传感器是CGM系统壁垒最高、最核心的部件，直接决定CGM系统测量结果的准确性。技术主要经历了三个发展阶段：第一代传感器以德康、美敦力为代表，以氧气直接作为电子传递剂，通过测量酶促反应生成的过氧化氢浓度来间接得出葡萄糖浓度。第二代传感器以雅培为代表，采用人工氧化还原试剂作为电子传递剂，大幅降低了生产成本。第三代传感器目前没有商业化产品，三诺生物产品处于注册申请阶段。通过改造葡萄糖氧化酶让其具备电化学性质，从而直接实现电子转移。
第一代传感器难度较高，技术成熟、更为稳定：第一代技术路径使用氧气作为主要电子受体来氧化葡萄糖，通过测定组织液内葡萄糖氧化生成的过氧化氢的量来确定葡萄糖浓度，由金属电极、选择性内膜层、酶层、传质限制层和半透外膜层组成。为当前主流技术，使用厂家包括德康及美敦力，技术成熟、工程化程度较高。缺点包括：（1）对外膜技术、校准算法、酶固定等方面稳定性要求高。因组织液中氧气浓度远低于葡萄糖浓度，造成传感器线性监测范围狭窄（即“氧匮乏”问题）；氧化过氧化氢需要较高的电压，一般在0.6-0.65V；过氧化氢氧化性较强，组织液内其他物质易被氧化，可能影响监测结果准确性；（2）使用铂电极，成本较高。即使在技术原理上，第一代技术路径具有一定劣势，但厂商可以通过外膜设计提高信号的稳定性和准确度。
第二代传感器以雅培为代表，解决“氧匮乏”问题并降低成本：第二代技术路径使用人工电子受体或介体，通过葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶（GDH）来介导葡萄糖的催化氧化，通过测量电子介体氧化过程产生的电流来反应葡萄糖浓度，核心是选择何种氧化还原介质来有效实现电子转移。代表产品是雅培以“连线酶”（WiredEnzyme）技术为核心开发出的瞬感系列（FreeStyleLibre）。“连线酶”技术是通过一条骨架长的、亲水的高分子长链将葡萄糖氧化酶与电极表面链接，通过一系列Os3+/Os2+的氧化还原反应实现电子传递。第二代传感器的优点包括：（1）信号较一代更为稳定：人工电子受体替代了氧气来传递电子，解决了“氧匮乏”问题；反应所需的电压较低，只需要0.1-0.15V；规避了乙酰氨基酚杂质的干扰；（2）降低成本，不需要使用铂电极；（3）反应所需的电压较低，只需要0.1-0.15V。缺点在于人工电子受体多为水溶性，易流失，且大多毒性较强，难以植入人体，工程化程度难。雅培特有的限制性外膜技术可降低诱发炎症的概率，其专利保护较为完善，后续厂家难进行突破。
第三代尚未出现商业化产品，三诺产品处于审评阶段：第三代技术路径通过蛋白质工程技术，改造葡萄糖氧化酶，使得酶本身可以产生足够的电化学信号直接进行电子转移（DET），无需使用电子介体或氧气，有效减少葡萄糖反应次数，被认为是CGM的理想原理。因此，三代传感器技术是在二代技术上的改进，采用DET型葡萄糖氧化酶的CGM传感器不仅具有第二代传感器的优势，传感器寿命可延长至25天，简化传感器的制造步骤和表面处理，大规模商业化后的更容易控制稳定性和一致性，有效降低生产成本。但缺点在于葡萄糖氧化酶的反应活性位点埋藏较深，电子传递实现较难，目前尚未出现商业化产品，三诺生物的产品主要采用的是第三代传感器，目前已递交国家药监局（NMPA）注册申请，预计将于今年年底或明年上半年获批。
外膜、酶固定技术影响传感器稳定性及使用寿命
目前已实现商业化的CGM产品传感器寿命均在7-14天左右，传感器在植入3-5天后将产生灵敏度下降及基线漂移等问题。植入式传感器在体内的失效主要是由以下几个原因造成的：1）炎症及排异反应导致的生物污染，因免疫细胞贴附在传感器表面，影响葡萄糖扩散并分泌水解蛋白酶和自由基，对传感器造成损害；2）酶失效，如血液中所含金属离子迁移、过氧化氢等均可能导致葡萄糖氧化酶失效。因此，CGM厂商均针对以上两个问题开发了具有自主知识产权的外膜和酶固定技术。其中外膜功能涉及：1）限制葡萄糖通过速度，若通过过快则较难抓取度数；2）提高生物惰性，即改善传感器的生物相容性，起到保护传感器作用、提高使用寿命。德康和美敦力使用拥有自主专利的高聚物材料作为电极外膜，但因其疏水性，导致其传感器寿命较短，在7-10天左右。雅培使用水凝胶膜，具有良好的生物兼容性，减少结垢和免疫反应，传感器寿命延长至14天。而酶固定技术帮助减缓酶的失效进程，提升其可靠及稳定性。酶固定方法包括吸附法、包埋法和共价交联法等，德康使用多种固定方法互相配合，以提高酶固定的水平。
校准算法提高产品准确性及实时性
CGM测量值与真实血糖值之间存在一定的时滞，需算法进行校准。CGM的测量值与人体真实血糖数值间具备一定时滞：1）生理性时滞，CGM监测的是组织间液的糖分浓度而非血液中的糖分，而组织间液的糖分浓度变化比血糖浓度变化要滞后5-10分钟；2）设备性时滞，由于信号传输和数据处理增加的时滞，通常在6-15分钟。尤其是基于酶催化的传感器，葡萄糖的不可逆消耗会影响传感器的测研发量精度，导致系统在低血糖时误差更大；3）患者之间个体差异、佩戴位置、对传感器外部压迫均可能导致测量误差。因此，校准算法将提高产品准确性及实时性，研发人员需积累大量临床数据，不断优化算法。算法技术不断优化，CGM准确性已达指血精度水平。CGM技术历经20余年革新，准确度已基本达到指血的进度水平。其中，算法技术做出较大贡献，例如德康Seven+因算法提升，MARD由15.3%提升至10.3%，后续公司开发出算法，MARD值由13%提升至9.0%。截至目前，商业化产品中精确度最准的产品为雅培瞬感FreestyleLibre3，今年6月雅培公布其最新临床数据，MARD值达7.9%，成为全球唯一一款实现总体MARD值低于8%的14天免校准持续血糖监测系统。
注册：CGM产品监管需经过三类医疗器械审批，中国、美国、欧洲上市均要通过严格的审批程序
NMPA：为三类医疗器械监管范畴，需进行临床试验、国家药监局审查后批准上市，合计时长约为3-5年。CE：三类医疗器械，年5月欧盟医疗器械法规（MDR）执行，医疗器械相关准入门槛提高。FDA：二类或三类医疗器械，iCGM调整为二类，需获（k）认证或PDA批准，对安全及有效性要求高，认证难度较高，审批流程约12-22个月。
生产：需遵守多项标准及规范，良品率、量产能力为厂家核心竞争要素
在保证良品率达标的同时，如何量产为厂家普遍面临的挑战。医疗器械商业化生产的核心为确保产品的安全及一致性。CGM体积小、结构较为复杂，单传感器就涉及电极、外膜和酶涂层等多个零部件的生产、测试和组装，各环节生产工艺均有较高产品质量要求，生产难度极高。因此，即使CGM产品可以在件左右的小规模临床实验阶段达到较为理想的MARD值，但当达到商业化规模（几十万到几千万级别）后，很难保证产品的良品率及准确度，这将导致产品认可度降低或产生严重的医疗事故。成熟BGM厂家在稳定性控制上有明显优势。传统血糖仪在量产难度上类似持续血糖监测产品，需要长年品控技术经验及自动化相关技术积累。三诺生物血糖试条的良品率已经稳定在95%以上，并拥有亚洲最大的年产超10亿试条的自动化生产线，生产工艺稳定、成熟。我们认为具备BGM大规模生产经验的厂商（雅培或三诺生物）在解决CGM量产后稳定性及一致性上或具备较强优势。
下一阶段研发重点：技术升级+适应症拓展加速产品迭代
延长产品寿命、提升患者体验感
美国FDA具备全球最为严格的审评标准，市面上仅德康、雅培、美敦力及Senseonics四家CGM产品通过审评，其中，德康G7、雅培FreestyleLibre瞬感3、美敦力Guardian4及SenseonicsE3为目前最先进的CGM产品。其中，SenseonicsE3为植入式产品，可使用天，产品前21天每天需校准两次，后续时间每天校准一次，使用较为麻烦。对比德康、雅培及美敦力最新款产品：
获批情况：仅雅培瞬感3及SenseonicsE3通过FDA审评，德康G7、美敦力Guardian4仍在申报中。四款产品目前都未获我国NMPA审评通过。
准确度：四款产品MARD值均处于9%-10%之间，精确度较高；其中，雅培在今年5月获批FDA的同时公布了瞬感3最新临床数据，MARD值达7.9%，为目前全球最精确的CGM产品。
使用时长及免校准：三款产品均为免校准产品，雅培及美敦力上一款产品均需要每天校准两次。使用时长看，雅培瞬感3使用时间最长，可使用14天；德康G7使用时长为10.5天，产品增加了12个小时的宽限期；美敦力使用时长仅7天。
预热时间：传感器在植入组织间液内时需要一段时间稳定精度，其中德康G7预热时间最短，为30分钟，雅培瞬感3需要1小时，而美敦力需要2个小时，增加了患者的不便。
大小：德康G7较G6体积缩小约60%，比雅培瞬感1/2更小。而瞬感3为市面上最薄产品，厚度仅2.9mm。
数据更新及分享：G7、瞬感3及Guardian4均为实时监测产品，数据将实时于接收器或手机终端上更新。过去雅培瞬感1/2需要手动更新数据。有关数据分享，三款产品均可与实时远程共享数据：1）德康G6可以通过Dex
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