放疗高压氧是脑胶质瘤术后患者的新希望

脑胶质瘤是神经外科常见的恶性肿瘤，死亡率和发病率都很高，严重威胁着全世界人民的健康。手术是胶质瘤患者的首选治疗方法，手术后可采用放疗或化疗。虽然有明确的治疗方案，但这些方案的有效性和安全性已得到临床证明，但仍有大量患者对治疗不满意，患者的健康状况仍不尽人意。因此，寻找其他治疗或补充治疗至关重要。低氧肿瘤细胞的存在被认为是肿瘤抵抗放射治疗的主要原因。一直以来科学界都把分子氧认为是细胞辐射敏感性增强的调节剂之一，Gray等人报道显示：与缺氧条件相比，氧气可使电离辐射对哺乳动物细胞的生物效应增加约3倍。因此，高压氧(HBO)暴露，改善低氧肿瘤细胞的氧气供应，与放射治疗相结合，被用于治疗恶性胶质瘤联合方法，研究表明HBO作为一种辅助疗法可以抑制肿瘤组织的生长。这为胶质瘤患者的临床治疗提供了新的见解。虽然HBO未获准用于癌症治疗，但作为一种辅助治疗，HBO的治疗效果可以为患者所接受，且成本较低，可以说是一种理想的安全治疗方法。Kohshi等人报告了所有接受HBO治疗的患者其残余肿瘤经历了消退过程。因此，本研究是评估了这种新方法（放疗+高压氧）治疗恶性胶质瘤的有效性和安全性。

材料与方法

选择~年在日本九州大医院就诊的患者和~年在Amakusa医学中心就诊的72例恶性胶质瘤患者，肿瘤清除和活检后进行了局部放射治疗。从年到年，这两个机构的患者分别接受了放射治疗和高压氧治疗。入组标准包括：1.所有患者年龄在16岁以上；2.间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤；3.治疗前增强计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)扫描显示可测量肿瘤的大小；4.入组的患者(KPS)评分60或以上；5.排除高压氧治疗禁忌症，符合条件的患者以前没有接受过任何放疗或化疗，但允许使用常规剂量的皮质类固醇和抗惊厥药物。所有患者均征得知情同意。

治疗方案

放射治疗在术后2周内开始，照射野是通过在放疗开始前在CT或MRI扫描上确定肿瘤的体积，总剂量50~71Gy分20~30次完成，每周5天，共5~6周完成。高压氧治疗方案：空气加压15min，在2.5大气压下使用氧气面罩吸入%氧气60min，减压吸氧10min。每次放疗在HBO治疗后进行。上述两个机构从减压到放疗的时间不同，分别在减压后15分钟和30分钟内；所有患者均给予尼莫司汀或雷尼莫司汀。第一次剂量计划在放疗开始时进行，第二次剂量在5或6周后进行。

疗效评价和统计学分析

所有患者在放疗结束后2-76个月获得临床和神经影像随访评价。放疗后每3个月进行一次CT和/或MRI扫描并持续1年，之后每隔6个月进行一次CT和/或MRI扫描。监测所有患者的神经功能状态和并发症的发生情况。我们通过比较手术后立即获得的增强CT或MRI扫描和放疗完成后定期获得的CT或MRI扫描来估计肿块减少量。在这项研究中，肿瘤大小被定义为强化肿块病变的面积，并以每个切片垂直直径的乘积来测量病变大小。计算这些值的乘积以提供肿瘤面积的近似值。虽然这个值不是绝对肿瘤体积的准确测量，但它足以用于比较同一患者不同扫描的相对大小。完全缓解定义为所有可见肿瘤的消失。部分缓解被定义为肿瘤至少50%的消退。无反应被认为是造影剂增强后肿块50%以下的消退或进展；完全缓解和部分缓解被定义为有效治疗的适应症，“应答率”根据完全缓解和部分缓解病例的百分比计算。肿瘤复发被定义为部分或完全缓解后的进展。我们用t检验或χ2检验研究了高压氧组和非高压氧组在患者特征和治疗参数上的差异。生存曲线采用Kaplan-Meier方法。生存曲线之间的差异使用对数等级检验来确定。使用COX比例风险模型计算每个变量对生存的相对风险。P值0.05的结果被认为具有统计学意义，并使用SAS计算机软件包对数据进行分析。

结果

29例患者入选本研究，其中23例日本九州大医院，有6人来自Amakusa医疗中心。自年和年以来，分别有11例和4例患者在上述两个机构接受放射治疗和高压氧治疗。年7月，6名患者仍活着，中位随访期为37个月。

表1总结了接受治疗的患者的临床特征

对所有患者进行随访，直到死亡或研究完成，并对其反应、毒性和生存进行评估。两个治疗组在患者特征和治疗参数方面没有差异。接受高压氧治疗的患者活检手术病理恶性级别更高，但这在统计学上并不显著。20例患者在放疗结束后获得至少9个月的随访期(2-76个月)。

表2.29例恶性胶质瘤的放射学最佳治疗反应

29名中高压氧治疗组15名在随访期内有反应。只有3例反应延长或延迟，在接下来的3-6个月内持续缩小。在非高压氧组，14名患者中有4名(29%)对放射治疗有反应。所有四个应答者在治疗完成时都表现出部分消退，其中一个在4个月后肿瘤完全消失。在HBO组中，15名患者中有11名(73%)对联合治疗部分或完全有效，其中9名患者在治疗结束时显示部分有效。另外两名应答者在治疗完成时没有显示超过50%的肿瘤消退，但在6个月后他们有延长或延迟的反应。3个月后3个应答者肿瘤残留物完全消失。所有应答者在HBO暴露后15分钟内接受照射。减压后30min照射的患者没有肿瘤消退，但其中3个肿瘤在11-14个月内保持稳定。两组有效率比较差异有统计学意义(P0.05)。

生存分析

在非HBO组中，所有四名应答者都显示肿瘤复发。所有14名患者均出现肿瘤生长或复发，并在确诊后36个月内死亡。在HBO组，9名应答者中有4名肿瘤复发(两名患者死于与肿瘤无关的原因)。患者确诊后的生存期为4~78个月，中位生存期为24个月。在编写本论文时，6名患者还活着，其中3名患者最后一次评估是在78、67和66个月，前两名患者没有复发的证据。所有这些长期幸存者的组织类型都是间变性星形细胞瘤。高压氧组的中位生存期为24个月，非高压氧组的中位生存期为12个月(平均随访分别为26和16个月)。生存曲线与中位生存时间差异有统计学意义(P0.05)

图1:1Kaplan-Meier生存曲线

单因素分析显示，组织学分级和年龄显著增加相对危险度(RR=5.58，95%CI：1.~19.；RR=1.05，95%CI：1.~1.)，但联合治疗显著提高生存率(RR=0.35，95%CI：0.~0.)；

表3：生存预后变量的ABL3单因素分析

表4：生存的预后变量的多因素分析

当包括肿瘤部位在内的这些预后因素进入多变量分析时，治疗组是唯一有意义的预后因素(RR=0.27，95%CI：0.-0.)。

毒性反应

副反应为化疗的副作用，部分患者出现轻度骨髓抑制，但两组差异无统计学意义。此外，接受高压氧治疗的患者未见放射性损伤和惊厥发作。HBO治疗没有其他副作用。

讨论

本研究初步研究表明，尽管患者人数较少且非随机研究，HBO暴露后的放射治疗仍可提高恶性胶质瘤患者的存活率。本文提供的数据表明，低氧肿瘤细胞的存在对恶性胶质瘤的放射治疗很重要，高压氧起到了放射增敏剂的作用。HBO治疗后放疗是本研究一种治疗方案，对患者来说非常简单和安全，联合高压氧治疗可显著减少残留肿瘤，在减压后立即接受放射治疗的所有患者均有反应。在放射学评估的研究中，对放射治疗有反应的患者往往比无反应的患者活得更长，虽然本研究只代表了一小部分患者的非随机化数据，但治疗组并没有实质性的差异。但高压氧组肿瘤患者存活时间明显延长。恶性胶质瘤的预后因素通常为组织学、年龄、KPS、既往手术、精神状态和首次症状出现的时间。在本研究的小系列中的多因素分析显示，放疗联合高压氧是一个很好的预后预测因素。高压氧治疗后的放射治疗是可作为初始恶性胶质瘤治疗方案选择之一。在该方案中的时机可能非常重要，应在HBO治疗后立即进行放疗，以提高疗效。本试验结果提示：高压氧可提高恶性胶质瘤的放射治疗效果。

体会

高压氧后放疗治疗脑胶质瘤术后患者，高压氧不仅可以治疗术后脑损伤和脑水肿及放射性损伤，减轻患者的神经功能症状，增强患者顺利完成治疗计划的依从性，而且还可以提高患者的生存期。本人治疗几例胶质瘤术后患者并随访，没出现重大不良反应，都取得不错的预后，所以说在知情同意的情况下积极考虑这种方案，为胶质瘤术后患者带来福音。

文献出处：KKohshi,YKinoshita,HImada,etalEffectsofradiotherapyafterhyperbaricoxygenationonmalignantgliomas，BrJCancer.Apr;80(1-2):-41.doi:10./sj.bjc..