声动力疗法（SDT）通常由于活性氧（ROS）产量低和复杂的肿瘤微环境（TME）会消耗ROS并支持肿瘤的发生和发展而导致抗癌效果受到影响。在此，该研究设计了超薄FeOOH涂层的MnO2纳米球（记为MO
FHO）作为声敏剂，它不仅可以促进超声（US）触发的ROS，还可以通过缓解缺氧、消耗H2O2以及消耗谷胱甘肽（GSH）来调整TME。FeOOH涂层将分别通过抑制US引发的电子-空穴对的重组和Fenton-like反应来提高单态氧（1O2）和羟基自由基（?OH）的产量。此外，MOFHO纳米球的过氧化氢酶和GSH过氧化氢酶的活性使它们能够通过减轻缺氧和消耗GSH来打破TME的平衡状态。正如MOFHO对MDA-MB-肿瘤小鼠的高抑瘤效力所证明的那样，高ROS产量和对TME平衡的基本破坏相结合，产生了令人满意的抗肿瘤结果。在体内的治疗剂量下，没有发现对正常组织的明显毒性。同时调控ROS的产生和TME的能力可以为开发先进的声敏剂提供新的可能性，以实现协同的综合癌症治疗。图1.MO
FHO的抗癌机制示意图MO
FHO纳米球是通过两步法合成的。简而言之，首先通过简单的液体沉淀法制备MnO2（表示为MO），然后通过置换反应引入超薄的FeOOH。通过扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）对MO和MOFHO的形态和微结构进行了表征。这两种材料表现出类似的纳米球结构，直径在到纳米之间，表明FeOOH的存在并没有改变MO的形态。TEM和相应的能量色散X射线光谱（EDS）元素图显示，Mn、O和Fe元素在MOFHO纳米球中均匀分布。X射线光电子能谱（XPS）测量被用来评估两个样品的化学组成和表面电子状态。对于MOFHO，Fe2p光谱在.9和.2eV处表现出两个主导峰，伴随着两个卫星峰，分别对应于Fe2p3/2和Fe2p1/2。它们可以被分解为对应于Fe2+和Fe3+的两个峰。两个峰对应于Mn2p3/2和Mn2p1/2峰（在结合能.7和.4eV）对于MO和MOFHO来说是相似的，这意味着FeOOH的覆盖并不影响Mn的氧化状态。Mn3s光谱中5.0eV的结合能差异表明Mn3+和Mn4+共存。由于引入FeOOH覆盖，MOH物种的数量从42.0%增加到47.3%。MOFHO上FeOOH的存在也被电子自旋共振（ESR）所证实。基于上述结果，可以得出结论，MOFHO纳米球是由二氧化锰核心和超薄的FeOOH覆盖组成。图2.材料合成及表征
考虑到MO
FHO在US辐照下的协同效应，进一步评估了其在细胞层面的治疗效果。在生物试验之前，两个样品用mPEG-DSPE修饰，以优化其分散稳定性和生物相容性（分别表示为MO-PD和MOFHO-PD）。在共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）下，通过DCFH-D）染色法评估细胞内ROS水平。在对照组、仅有US组、仅有MO-PD组、仅有MOFHO-PD组和MO-PD+US组中显示了弱的细胞内ROS相关荧光。相比之下，MOFHO-PD+US组的细胞出现了明显的绿色荧光，表明其细胞内ROS产量很高。之后，进行了硫醇染色试验，以评估细胞内GSH水平。与其他组相比，MOFHO-PD+US组的绿色荧光最弱，这是因为细胞内GSH被有效耗尽。ROS的产生和通过GSH耗尽进行TME调整的结合使MOFHO-PD成为一种先进的双功能声敏剂，用于高效的SDT。因此，MOFHO-PD对MDA-MB-细胞的体外抗癌效率令人满意，大大超过了MO-PD的效率。MOFHO-PD在体外对SDT的优越性也被Calcein-AM/PI和流式细胞仪凋亡技术所证明。从死亡的肿瘤细胞中检测到脂质过氧化物的大量增加，表明MOFHO-PD可能通过破坏细胞膜的完整性和功能来杀死细胞。所有这些结果都证实，将ROS治疗与TME调节相结合是优化SDT疗效的有效途径，MOFHO-PD是一种不错的抗肿瘤双功能声敏剂。图3.体外ROS及活死染色研究
MO
FHO-PD声敏剂出色的抗肿瘤效果，进一步研究体内抗肿瘤评估。当皮下肿瘤直径达到3mm（约mm3）时，将小鼠随机分为六组（n=5）。1）对照组；2）仅US；3）MO-PD；4）MO-PD+US；5）MOFHO-PD；和6）MOFHO-PD+US。治疗开始后，每7天记录一次不同治疗期间的小鼠体重和肿瘤生长情况，以评估治疗效果。MOFHO-PD+US组的小鼠体重变化呈递增趋势，与无瘤小鼠的变化趋势一致，证实注射剂量的MOFHO-PD对小鼠的不良影响可忽略不计。相反，其他组的小鼠由于肿瘤引起的身体不适，体重略有下降。在用MOFHO-PD+US治疗的小鼠中，肿瘤的生长被明显抑制，证明MOFHO-PD的治疗效果令人满意。为了验证MOFHO-PD是否能凭借其出色的过氧化氢酶样活性缓解体内的肿瘤缺氧，在对小鼠的治疗结束后，通过免疫染色法检测缺氧诱导因子（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF），这两个指标与肿瘤缺氧密切相关。很明显，MOFHO-PD+US组的肿瘤切片的缺氧信号比其他组要弱，尤其是与对照组相比，表明其缓解肿瘤缺氧的能力更强。这种优势特性可以减少缺氧相关的SDT抵抗，改变肿瘤依赖环境，从而获得更好的治疗效果。HE和Ki67观察证实了MOFHO-PD+US组严重的细胞凋亡和对细胞增殖的抑制。在各种处理后没有观察到明显的损伤或炎症反应，这进一步证明了MOFHO-PD在体内的良好生物安全性。图4.体内抗肿瘤研究
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