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FeOOHMnO2声敏剂,提高活性氧产

来源:氧气治疗 时间:2022/6/4

声动力疗法(SDT)通常由于活性氧(ROS)产量低和复杂的肿瘤微环境(TME)会消耗ROS并支持肿瘤的发生和发展而导致抗癌效果受到影响。在此,该研究设计了超薄FeOOH涂层的MnO2纳米球(记为MO

FHO)作为声敏剂,它不仅可以促进超声(US)触发的ROS,还可以通过缓解缺氧、消耗H2O2以及消耗谷胱甘肽(GSH)来调整TME。FeOOH涂层将分别通过抑制US引发的电子-空穴对的重组和Fenton-like反应来提高单态氧(1O2)和羟基自由基(?OH)的产量。此外,MO

FHO纳米球的过氧化氢酶和GSH过氧化氢酶的活性使它们能够通过减轻缺氧和消耗GSH来打破TME的平衡状态。正如MO

FHO对MDA-MB-肿瘤小鼠的高抑瘤效力所证明的那样,高ROS产量和对TME平衡的基本破坏相结合,产生了令人满意的抗肿瘤结果。在体内的治疗剂量下,没有发现对正常组织的明显毒性。同时调控ROS的产生和TME的能力可以为开发先进的声敏剂提供新的可能性,以实现协同的综合癌症治疗。

图1.MO

FHO的抗癌机制示意图

MO

FHO纳米球是通过两步法合成的。简而言之,首先通过简单的液体沉淀法制备MnO2(表示为MO),然后通过置换反应引入超薄的FeOOH。通过扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)对MO和MO

FHO的形态和微结构进行了表征。这两种材料表现出类似的纳米球结构,直径在到纳米之间,表明FeOOH的存在并没有改变MO的形态。TEM和相应的能量色散X射线光谱(EDS)元素图显示,Mn、O和Fe元素在MO

FHO纳米球中均匀分布。X射线光电子能谱(XPS)测量被用来评估两个样品的化学组成和表面电子状态。对于MO

FHO,Fe2p光谱在.9和.2eV处表现出两个主导峰,伴随着两个卫星峰,分别对应于Fe2p3/2和Fe2p1/2。它们可以被分解为对应于Fe2+和Fe3+的两个峰。两个峰对应于Mn2p3/2和Mn2p1/2峰(在结合能.7和.4eV)对于MO和MO

FHO来说是相似的,这意味着FeOOH的覆盖并不影响Mn的氧化状态。Mn3s光谱中5.0eV的结合能差异表明Mn3+和Mn4+共存。由于引入FeOOH覆盖,MOH物种的数量从42.0%增加到47.3%。MO

FHO上FeOOH的存在也被电子自旋共振(ESR)所证实。基于上述结果,可以得出结论,MO

FHO纳米球是由二氧化锰核心和超薄的FeOOH覆盖组成。

图2.材料合成及表征

考虑到MO

FHO在US辐照下的协同效应,进一步评估了其在细胞层面的治疗效果。在生物试验之前,两个样品用mPEG-DSPE修饰,以优化其分散稳定性和生物相容性(分别表示为MO-PD和MO

FHO-PD)。在共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)下,通过DCFH-D)染色法评估细胞内ROS水平。在对照组、仅有US组、仅有MO-PD组、仅有MO

FHO-PD组和MO-PD+US组中显示了弱的细胞内ROS相关荧光。相比之下,MO

FHO-PD+US组的细胞出现了明显的绿色荧光,表明其细胞内ROS产量很高。之后,进行了硫醇染色试验,以评估细胞内GSH水平。与其他组相比,MO

FHO-PD+US组的绿色荧光最弱,这是因为细胞内GSH被有效耗尽。ROS的产生和通过GSH耗尽进行TME调整的结合使MO

FHO-PD成为一种先进的双功能声敏剂,用于高效的SDT。因此,MO

FHO-PD对MDA-MB-细胞的体外抗癌效率令人满意,大大超过了MO-PD的效率。MO

FHO-PD在体外对SDT的优越性也被Calcein-AM/PI和流式细胞仪凋亡技术所证明。从死亡的肿瘤细胞中检测到脂质过氧化物的大量增加,表明MO

FHO-PD可能通过破坏细胞膜的完整性和功能来杀死细胞。所有这些结果都证实,将ROS治疗与TME调节相结合是优化SDT疗效的有效途径,MO

FHO-PD是一种不错的抗肿瘤双功能声敏剂。

图3.体外ROS及活死染色研究

MO

FHO-PD声敏剂出色的抗肿瘤效果,进一步研究体内抗肿瘤评估。当皮下肿瘤直径达到3mm(约mm3)时,将小鼠随机分为六组(n=5)。1)对照组;2)仅US;3)MO-PD;4)MO-PD+US;5)MO

FHO-PD;和6)MO

FHO-PD+US。治疗开始后,每7天记录一次不同治疗期间的小鼠体重和肿瘤生长情况,以评估治疗效果。MO

FHO-PD+US组的小鼠体重变化呈递增趋势,与无瘤小鼠的变化趋势一致,证实注射剂量的MO

FHO-PD对小鼠的不良影响可忽略不计。相反,其他组的小鼠由于肿瘤引起的身体不适,体重略有下降。在用MO

FHO-PD+US治疗的小鼠中,肿瘤的生长被明显抑制,证明MO

FHO-PD的治疗效果令人满意。为了验证MO

FHO-PD是否能凭借其出色的过氧化氢酶样活性缓解体内的肿瘤缺氧,在对小鼠的治疗结束后,通过免疫染色法检测缺氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF),这两个指标与肿瘤缺氧密切相关。很明显,MO

FHO-PD+US组的肿瘤切片的缺氧信号比其他组要弱,尤其是与对照组相比,表明其缓解肿瘤缺氧的能力更强。这种优势特性可以减少缺氧相关的SDT抵抗,改变肿瘤依赖环境,从而获得更好的治疗效果。HE和Ki67观察证实了MO

FHO-PD+US组严重的细胞凋亡和对细胞增殖的抑制。在各种处理后没有观察到明显的损伤或炎症反应,这进一步证明了MO

FHO-PD在体内的良好生物安全性。

图4.体内抗肿瘤研究

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