DSF是FDA批准的一种有效的抗酒精中毒药物,通过产生其代谢物二乙基二硫代氨基甲酸酯(DTC)和铜的螯合物Cu(DTC)2而显示出强大的抗肿瘤活性。然而,DSF的快速代谢和非选择性分布,以及内源性铜的不足,严重制约了肿瘤组织产生足够的生物活性铜(DTC)2以达到满意的抗肿瘤效果。此外,铜(DTC)2直接给药也存在严重的全身毒性。为此,为实现DTC前药和铜猝灭光敏剂的稳定共给药,中山大学药学院开发了一种可激活活性氧物种(ROS)的自放大前药纳米制剂(HA-DQ
MOF),旨在实现高毒的铜(DTC)2介导的化疗和级联光动力疗法(PDT)的肿瘤特异性双重激活。本文要点:1)将ROS可裂解的透明质酸偶联DTC前药(HA-DQ)修饰到Cu2+和光敏剂锌-TCPP配位的MOF(PDT屏蔽态)上,构建了HA-DQMOF。2)HA-DQMOF可以在ROS过表达的肿瘤细胞中被特异性激活,迅速释放DTC,而在正常细胞中保持相对稳定。游离的DTC立即从MOF中捕获Cu2+,生成高细胞毒性的Cu(DTC)2螯合物,并伴随着MOF的解离,恢复了锌-TCPP的光动力学效应。3)重要的是,PDT产生的ROS可以触发更多的DTC释放,从而进一步促进锌-TCPP的释放,形成一个自我放大的前药/光敏剂激活正反馈回路。实验结果证实了铜(DTC)2介导的化疗和基于锌-三氯苯酚的PDT的双重激活和联合杀瘤作用,且全身毒性较小。本工作为肿瘤特异性化疗-光动力学治疗提供了一种双激活、低毒转毒的可转化治疗模式。原文献获取:
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