背景介绍
减毒鼠伤寒沙门氏菌可在肿瘤区域特异性增殖，直接杀伤肿瘤，且可诱发机体一定程度的抗肿瘤免疫效应。但是，以中性粒细胞为代表的宿主防御细胞会大量浸润至细菌感染的肿瘤组织中，并产生过量的过氧化氢等活性氧来消灭机体入侵的细菌，从而阻碍了细菌治疗肿瘤的疗效。此外，肿瘤放射治疗和免疫治疗的效率与氧含量密切相关，氧气可以增加X射线对肿瘤细胞的杀伤效果，同时改善肿瘤微环境，强化放疗或其他免疫佐剂诱导的免疫效应。因而，根据肿瘤各种治疗方式的特点，设计一种克服细菌治疗局限性且提升放射-免疫治疗疗效的策略，将有利于实施肿瘤的联合治疗。
研究方法
本论文选用能特异性粘附至活化中性粒细胞的变性人血清白蛋白（HSA）来装载过氧化氢酶蛋白（CAT），制备出HSA-CAT纳米颗粒。静脉注射减毒鼠伤寒沙门菌VNP菌株后，考察VNP在小鼠体内各脏器和肿瘤组织的分布，并检测肿瘤组织内的中性粒细胞数量和过氧化氢含量的变化。细菌处理3天后，注射HSA-CAT纳米颗粒，考察其在肿瘤组织的分布及其对肿瘤组织内乏氧的改善情况。最后，实施细菌辅助的HSA-CAT纳米颗粒介导的肿瘤放射-免疫联合治疗并对其中的免疫学机制进行分析。
成果简介
本论文获取了具备良好生物相容性以及过氧化氢酶催化活性的HSA-CAT纳米颗粒。VNP静脉注射后，可特异性在肿瘤组织进行增殖，并导致大量中性粒细胞浸润到肿瘤组织，且导致肿瘤组织内过氧化氢含量显著升高。HSA-CAT纳米颗粒被证实可靶向至肿瘤内的中性粒细胞，使得该纳米颗粒在细菌感染的肿瘤组织具有更高的肿瘤富集量。同时，该纳米酶可催化肿瘤内增加的过氧化氢至氧气，改善肿瘤乏氧微环境，进而提高放射-免疫治疗的疗效。
图文导读
图1(a)HSA-CAT纳米颗粒的合成示意图；(b)HSA-CAT纳米颗粒的TEM图像；(c)材料的水合粒径；(d)HSA-CAT纳米颗粒的产氧能力；(e)游离CAT和HSA-CAT纳米颗粒的酶活稳定性；(f)HSA-CAT纳米颗粒的放射增敏效果。
图2(a)静脉注射VNP后不同时间点，小鼠体内各脏器和肿瘤的细菌涂板实验；(b,c)细菌注射后不同时间点，肿瘤HE切片染色中观察到的中性粒细胞浸润情况；(d)注射PBS或细菌后，肿瘤中HSA-CAT纳米颗粒（红色）和中性粒细胞（绿色）的共定位情况；(e,f,g)细菌辅助递送下HSA-CAT纳米颗粒的小鼠肿瘤富集情况。
图3(a,b)细菌注射小鼠不同时间后，肿瘤组织中NOX2的表达情况；(c)注射PBS或细菌不同时间后的肿瘤内H2O2含量分析；(d,e)各处理组中，肿瘤组织的乏氧情况及HIF-1ɑ的免疫荧光染色分析。
图4(a)4T1荷瘤小鼠体内联合治疗的实验方案；(b)肿瘤生长曲线；(c)小鼠生存曲线；(d)小鼠体重变化；G1:PBS，G2:HSA-CATNPs，G3:X-ray，G4:HSA-CATNPs+X-ray，G5:bacteria，G6:bacteria+HSA-CATNPs，G7:bacteria+X-ray，G8:bacteria+X-ray+HSA-CATNPs。
图5(a,b)4T1荷瘤小鼠肿瘤部位邻近淋巴结的DC成熟度分析；(c,d)4T1肿瘤内CD3+CD8+T细胞和CD3+CD4+Foxp3+Tregs的瘤内比例；(e,f)小鼠血清中细胞因子TNF-α和IFN-γ的分泌水平；(g,h)4T1肿瘤内M1巨噬细胞（CD11b+F4/80+CD80+）和M2巨噬细胞（CD11b+F4/80+CD+）的瘤内比例。
作者简介
杨凯，苏州大学放射医学与防护学院特聘教授、博士生导师，国家优秀青年基金和江苏省优秀青年基金获得者（）。近年来一直在纳米生物医学和放射医学这一交叉领域从事研究，在肿瘤放射治疗、肿瘤微环境调控与肿瘤放射免疫治疗等方面取得了一系列创新性的研究成果。相当一部分成果发表于NatureBiomedicalEngineering、ScienceAdvances、AdvancedMaterials、ACSNano、AdvancedFunctionalMaterials、NanoToday、Biomaterials等著名期刊，论文总引用超过次，SCIH-index为63。易玄，南通大学药学院药物制剂系教授、硕士生导师，年入选江苏省第六期“高层次人才培养工程”第三层次。近年来主要探索电离辐射对纳米颗粒与生物界面相互作用的影响方式，并构建了一系列核医学纳米探针和纳米辐射增敏剂用于肿瘤的诊疗。目前为止，以第一/通讯作者身份在ScienceAdvances、ASCNano、AdvancedFunctionalMaterials、NanoResearch、Biomaterials等主流期刊上发表论文十余篇，得到了国际上较为广泛的转载请注明：http://www.0431gb208.com/sjszjzl/874.html
