由于临床上使用的常规癌症治疗方法（如手术、化学疗法和放射疗法）的局限性和恶性肿瘤的异质性，仍需不断开发新的治疗策略以有效对抗癌症。与正常组织相比，肿瘤代谢异常活跃。在生理条件下，细胞通过清除系统来控制活性氧（ROS）的水平，以平衡ROS的产生和消除，过量的活性氧会破坏细胞的DNA、蛋白质和脂质，导致细胞损伤。因此，破坏氧化还原稳态以增强由ROS诱导的癌细胞死亡已被开发为一种新的抗癌策略。其中，作用途径主要有两种观点，一种是铁死亡（ferroptosis），它代表了一种新的非凋亡性细胞死亡方式，具有铁/ROS依赖性脂质过氧化积累的独特特征；另一种是化学动力学疗法（CDT），它利用Fe2+/Fe3+和H2O2对有机底物的氧化作用，引发Fenton反应并在肿瘤中产生有毒的羟基自由基。
基于以上背景，澳门大学中华医药研究院郑颖教授团队与王瑞兵教授团队合作，利用了涂有含铁多酚网络的pH敏感性缩醛化β-环糊精，有效地递送了双氢青蒿素(DHA)。通过将癌细胞中活跃的氧化还原反应转移到产生过量ROS的一侧，实现了针对恶性肿瘤的氧化还原失调策略。这些可降解的纳米颗粒有效地保护了DHA的官能团，防止了治疗剂的过早泄漏。针对肿瘤微环境，Fe2+/Fe3+可以消耗谷胱甘肽（GSH）并在过氧化氢（H2O2）存在下触发芬顿反应，导致产生致命的活性氧（ROS）。同时，DHA的O-O桥键也被Fe2+断开以诱导癌细胞铁死亡（图）。体外和体内研究均证实了ROS的毒性和脂质过氧化物的积累可以导致癌细胞损伤并抑制肿瘤生长，显示出与传统方法不同的有效的抗癌功效。
环糊精（CDs）是葡萄糖的一类环状低聚物，具有优良的生物相容性，其特殊的空腔结构可以有效保护药物官能团。利用2-甲氧基丙烯（MP）可以方便地制备具有酸响应性的缩醛化环糊精材料。随后纳米粒子被单宁酸-Fe3+金属多酚纳米网络包被，以获得双酸响应纳米药物。可以清楚地观察到粒子具有pH值和时间相关的浊度变化和降解性能（图2）。
铁死亡介导的细胞死亡的一个重要机制是产生ROS和氧化应激。DHA抗肿瘤最广泛接受的机制之一是通过铁活化释放高度烷基化的碳中心自由基和ROS引起的细胞损伤。作者在体外观察了纳米药物处理后的CT26细胞形态由长纤维状触角转变为球形粘连，以及大量ROS生成导致的溶酶体损伤（图3）。接下来检查了纳米药物的铁依赖性毒性，ROS释放后可以有效抑制细胞增殖，加剧癌细胞中脂质过氧化的积累，降低GPx4的表达，并加重线粒体膜的损伤（图4）。
为进一步研究体内氧化还原平衡破坏策略的治疗效果，建立了BALB/c裸鼠异种移植CT26肿瘤模型。该纳米药物可以有效地将DHA递送至肿瘤部位，响应性解体并参与细胞内氧化还原反应，释放大量活性氧破坏癌细胞，从而抑制肿瘤的快速生长（图5）。治疗小鼠无明显体重减轻和副作用，显示出该治疗体系的良好的生物安全性。
图.用于铁依赖性抗癌治疗的TA-β-CD
DHA活性氧生成器的制备及其机制示意图。图2.缩醛化纳米药物的合成路线和pH响应性降解。
图3.纳米药物在细胞内反应和生成大量活性氧。
图4.纳米药物显示出铁依赖性体外毒性。
图5.纳米药物体内抗肿瘤活性评价。
作者简介：
郑颖教授（
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