英文原题：ARobustOxygen-CarryingHemoglobin-BasedNaturalSonosensitizerforSonodynamicCancerTherapy
通讯作者：林君研究员，程子泳研究员，中国科学院长春应用化学研究所
作者：MengYuan,ShuangLiang,YingZhou,XiaoXiao,BinLiu,ChunzhengYang,Ping’anMa,ZiyongCheng*,andJunLin*
超声引发的声动力治疗作为一种很有前景的微创治疗方式已成为纳米医学领域一颗冉冉升起的新星。与光治疗相比，声动力治疗具有优异的组织穿透深度以及对人体的副作用小等优点。但由于缺乏合适的声敏剂，声动力治疗的临床转化仍然难以实现。理想的声敏剂应具有高的活性氧产生效率，低的光毒性、优异的水溶性和生物相容性等。目前可用的声敏剂例如无机的二氧化钛和有机的卟啉类声敏剂，大多都面临着活性氧量子产率低，体内不能迅速降解、水溶性差以及潜在的光毒性等问题。因此，开发具有优异性能的声敏剂对推动声动力治疗的临床应用具有重大的意义。
近日，中科院长春应化所林君研究员和程子泳研究员在NanoLetters上发表了基于载氧血红蛋白的声敏剂用于声动力癌症治疗的研究。选用ZIF-8作为载体包封载氧血红蛋白。在酸性肿瘤微环境中，ZIF-8能够迅速降解释放出血红蛋白和氧气并在超声的作用下产生具有细胞毒性的活性氧，从而实现声动力治疗深层肿瘤的目的。
图1.声动力抗肿瘤机制示意图。
血红蛋白是含量最丰富的金属卟啉蛋白。它是由四条多肽链和四个血红素分子（又称亚铁原卟啉）组成的。每条多肽链分别与一个血红素分子相连。这四条多肽链成功地将四个卟啉分子分开，有效地避免了由于疏水性卟啉分子的堆积而导致的活性氧量子产率低的问题。同时，血红蛋白还是一种天然的载氧蛋白，能够在乏氧肿瘤微环境中释放氧气。氧气的释放能够缓解肿瘤部位的乏氧环境并为活性氧的产生提供丰富的氧源，从而增强声动力治疗的效果。更重要的是，与经典的有机声敏剂相比，血红蛋白具有优异的水溶性，较高的生物相容性以及较低的光毒性。因此，本研究探索了血红蛋白作为声敏剂用于肿瘤的声动力治疗。
为了保护血红蛋白不被溶酶体中的各种酶降解并满足药物控制释放的要求，研究人员选用具有pH响应性质的ZIF-8作为外骨骼包封血红蛋白。如图1所示，通过“一锅法”合成了载氧纳米粒子O?
HbZIF-8(OHZ)。如图2所示，只有在酸性条件下才能够实现血红蛋白和氧气的快速释放。并且当超声和血红蛋白同时存在时，才能检测到单线态氧的产生，这表明血红蛋白具有声动力效果。图2.A)紫外可见吸收光谱；pH对血红蛋白B)和氧气C)释放的影响；不同超声时间D)和功率强度E)对单线态氧产生的影响；F)不同条件下单线态氧的产生情况；G)不同pH条件下单线态氧的产生情况；H)利用ESR光谱检测单线态氧的产生；I)单线态氧产生原理示意图。
如图3所示，当OHZ纳米粒子和Hb
ZIF-8(HZ)纳米粒子分别与4T1细胞共孵育4小时后，在细胞质中出现了明显的绿色荧光，说明纳米子成功从溶酶体中逃逸出来。图3.溶酶体逃逸的共聚焦图。
同样，动物体内抑瘤实验也表明，OHZ纳米粒子能有效缓解肿瘤部位的乏氧情况增强活性氧的产生。而且，OHZ纳米粒子在超声的照射下不仅可以抑制皮下肿瘤的生长，对深层肿瘤也具有抑制作用，从而实现不同深度的声动力治疗。
图4.A)体内实验流程图；皮下肿瘤治疗组中肿瘤体积的变化B)，治疗结束后肿瘤的质量C)和治疗结束后得到的肿瘤照片D)。深层肿瘤治疗组中肿瘤体积变化E)，治疗结束后肿瘤的质量F)和治疗结束后得到的肿瘤照片G)。皮下肿瘤切片H)和深层肿瘤切片I)经HE和TUNEL染色后的荧光图像。
综上，作者首次证明了血红蛋白具有令人满意的声动力效果。同时，血红蛋白具有优异的水溶性，较低的光毒性以及较高的生物相容性，有望作为一种潜在的声敏剂用于临床治疗。该研究为开发更安全、有效的声敏剂提供了有益的探索和范例。
相关论文发表在NanoLetters上，中科院长春应化所博士研究生袁梦为文章的第一作者，林君研究员和程子泳研究员为共同通讯作者。
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