年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点，仅有CAR-T疗法还能依靠血液肿瘤占据一席之地。然而，尽管该疗法在血液肿瘤治疗中表现出惊人疗效，在实体瘤治疗中却频频受挫。
此时的TIL疗法，一种始于30多年前，并被持续优化的细胞疗法。近年来，由于美国生物医药公司IOVANCEBiotherapeutics的突破性工作，肿瘤浸润淋巴细胞疗法在黑色素瘤和其他一些实体瘤中取得了令人鼓舞的效果，又重回大众的视野。
TIL疗法的潜力有多大？有人称其是一种赶超CAR-T的新型实体瘤T细胞疗法。对于对标准免疫疗法无反应的人来说，它可能是第一个真正的选择。
这期我们就来谈谈TIL疗法。
TIL细胞与TIL疗法
概念一：TIL细胞
TIL（TumorInfiltratingLymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军的内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。
概念二：TIL疗法
肿瘤的免疫治疗包括四大类：过继性免疫治疗、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、非特异性免疫调节剂。TIL疗法属于其中的过继性免疫治疗，又称细胞免疫治疗。
研究发现，肿瘤患者体内的氧气和重要的营养物质会被肿瘤剥夺从而导致TIL细胞进入衰竭状态。而TIL疗法，就是从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法，通过激活并增援这支“沉睡的军队”，重新“唤醒”免疫系统来清除肿瘤。
TIL疗法被认为是当前实体瘤免疫治疗领域最具竞争力和产业化潜力的技术方向之一。
TIL细胞疗法具体过程
图源：干细胞者说
值得注意的是，TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织，识别肿瘤的能力高于来源于血液的免疫细胞。不是简单的扩增回输，根据患者体内的特定突变，利用突变信息寻找与突变进行精确打击的T细胞，然后提取T细胞。TIL细胞可精准识别癌细胞，经体外培养扩增后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。
TIL疗法与其他免疫疗法的不同
1.1TIL疗法VS老一代细胞免疫疗法
乍一看，TIL疗法和魏则西用过被国家叫停的CIK疗法很像，都是从患者身上提取免疫细胞，体外扩增，然后输回去。但TIL疗法和老一代细胞免疫疗法，比如CIK疗法，有两个非常重要的区别：
1）免疫细胞来源不同，TIL疗法的免疫细胞来自于肿瘤组织，而CIK疗法来自血液。不同的来源，决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据分析，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里分离的免疫细胞，这个比例不足0.5%。不能识别癌细胞的免疫细胞，对患者来说是无用的。
2）新一代TIL疗法增加了定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。不仅分离出的免疫细胞更对口，而且扩增的时候会再筛选，确保只留下针对癌症的免疫细胞。
以上两点区别，造成TIL疗法中输回的是大量专门针对癌细胞的免疫细胞，而CIK疗法输回的细胞虽然也不少，但多数是「打酱油」的。不过，从血液里面分离细胞，提取新鲜肿瘤组织，再从中分离TIL，技术难度太大。这就是很多人明知TIL疗法更好，却还持之以恒推销CIK疗法的原因。
1.2TIL疗法VS其它新的免疫疗法
1）CAR-T疗法
CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是将病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。
2）TCR-T疗法
TCR（Tcellreceptor），它是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR-T的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
基本治疗过程就是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。
3）TIL疗法与CAR-T/TCR-T疗法的区别
图源：生物制药小编
相较于CAR-T/TCR-T疗法的T细胞来源于患者体血液，TIL疗法的T细胞直接来源于患者肿瘤组织，对肿瘤的识别能力更强，且不需要经过基因工程的改造。并且TIL疗法由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成，可以通过多个靶点激发对癌细胞的细胞毒性反应。而CAR-T和TCR疗法通常只能靶向一个抗原，这让癌细胞可能更容易对它们产生抗性。目前，TCR和CAR-T疗法在治疗实体瘤方面进展有限，而TIL疗法已经在多种癌症类型中取得了突破进展。
此外，相较于其他细胞疗法而言，TIL副作用也更小，目前临床治疗中出现的大部分副作用来自化疗方案或IL-2辅助治疗，TIL本身没有出现的重大副作用问题。
不过TIL疗法也有诸多限制：
①不是所有患者的肿瘤组织都会产生淋巴细胞；
②提取的淋巴细胞不一定有抗肿瘤活性；
③即便有抗肿瘤活性患者也不一定能等待8周的时间以扩充培养这些淋巴细胞。
因此，尽管有高达50%的治疗响应率，TIL疗法却没能得到广泛应用。
目前开发现状及未来前景
据不完全统计，目前全球已有多款在研TIL疗法，正在开展针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验。
值得一提的是，根据Iovance公司数据，其TIL疗法LN对于PD-1抗体抵抗的黑色素瘤患者，仍然有36%的总缓解率（ORR）；对于PD-1抗体抵抗的非小细胞肺癌患者，TIL疗法仍可达到21%的ORR。目前这款TIL疗法距离上市指日可待，公司已计划年提交上市申请。一旦顺利获批，将为首款实体瘤治疗的个性化细胞疗法。
作为目前治疗实体瘤最为有效的细胞疗法，TIL疗法已经成为免疫治疗中的热点和前沿。随着全球每年新增肿瘤患者的持续增多，TIL疗法需求迅速增长。不过，TIL疗法仍处在实验室阶段，国内外尚未有相关产品上市，还需要继续优化。利用遗传学方法对TIL进行改造使其更加有效，和优化体外扩增条件缩短扩增时间等，都是今后的优化方向。
此外，TIL疗法是高度个体化的治疗，必须为每位患者制备特定的TIL产品。这需要高度专业化的良好生产规范设施和训练有素的技术人员，因此存在一定的应用壁垒。TIL疗法的商业化和制造过程的简化正在逐步解决TIL疗法应用的挑战，相信距离第一款TIL疗法的上市已“近在咫尺”。
受监管体系、技术水平差异等因素影响，TIL疗法在我国尚处于起步阶段。但国内整体行业的蓬勃发展营造了良好的宏观环境，新兴企业和医疗机构陆续开展TIL疗法研发，并开始向全产业链方向布局，各个环节相互支撑，集采集、存储、科研与临床于一体的产业链已基本形成。
根据中国TIL疗法的潜在需求预测，预计年中国TIL疗法药物上市后，单个疗程平均价格将在60-80万人民币。由于TIL疗法执行难度比较大，最低估计第一年中国市场约有5,名患者使用TIL疗法，市场规模预计从30亿元人民币起步。
TIL疗法领域代表公司
目前，全球已有多家企业布局TIL疗法市场，如IovanceBiotherapeutics、ObsidianTherapeutics、InstilBio、卡替医疗、君赛生物、西比曼生物、沙砾生物、劲风生物、原启生物等。
1.1国外代表企业
Iovance创立于年，是首批专注于开发TIL作为疗法的生物技术公司之一，专注于新型癌症免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的开发和商业化。公司早年8月13日就已经于纳斯达克上市。
Iovance率先向行业、监管机构和肿瘤学家介绍了TIL治疗实体瘤的潜力。在过去的5-6年里，Iovance已将黑色素瘤、宫颈癌和头颈癌的临床试验推进到II期和III期。Iovance在与FDA、肿瘤学家和CRO在制造TIL方面的互动中已经完成了基础工作，为其他推出TIL产品的公司铺平了道路。
InstilBio成立于年，是一家开发癌症细胞疗法的早期生物技术公司，致力于开发创新的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗细胞疗法，利用TIL在治疗实体瘤方面数十年悠久的基础，以及公司的细胞治疗经验和TIL制造平台，为有需要的患者带来TIL治疗的希望。并于年3月19日IPO登陆纳斯达克。
它采用制药行业的“快速跟进”模式，建立在Iovance在TIL治疗方面的成功基础上。通过收购，InstilBio获得了制造知识产权和工艺技术，以及近十年的相关数据。InstilBio拥有与Iovance类似的临床管道：他们的黑色素瘤临床试验处于第一阶段，其他适应症（非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌、皮肤癌）被确定为IND-enabling。
1.2国内代表企业
卡替医疗是中国TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗的代表性企业，“超强型TIL”免疫细胞治疗技术是目前处于国际最前沿的TIL和CAR-T等技术基础上的“青出于蓝”的重大升级——其产品借助“增强受体”和“扩增因子”等专利技术，在体外对TILs进行基因改造，使得这部分TILs获得攻克肿瘤微环境障碍的能力，以及在体内复制扩增的能力，这种新型的技术可以同时解决肿瘤识别、克服微环境和高效扩增的三大难题，实现强效抑癌效果。
此外，卡替医疗研发的第四代产品——“超强型cTIL”，仅需采集外周血中的TIL细胞，突破了传统TIL疗法依赖于手术组织取材的局限。这一突破使得TIL疗法几乎变得人人可及，极大地拓展了适用人群。
沙砾生物成立于年，是一家致力于为实体瘤病患开发细胞疗法药物的创新药企。现阶段，沙砾生物专注于肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的研发和应用。StaViral?是沙砾生物经注册临床验证的病毒工艺平台，可在TIL中实现高效稳定转导。基于该平台，沙砾开发了多条基因编辑型下一代TIL管线。
年10月28日，NMPA
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