免疫检查点阻断(ICB)疗法可调控抑制免疫力的肿瘤微环境(TME),因而成为一种非常有前景的癌症治疗策略。然而,由于肿瘤的免疫耐受性,导致ICB疗法免疫应答率低,疗效受限。因此,ICB疗法与其他治疗方法结合有望增强免疫疗法的疗效。
最近的研究表明,化疗引起的免疫原性肿瘤细胞凋亡(ICD)及释放的肿瘤相关抗原可造成抗肿瘤免疫反应。ICD引起的免疫原性可促进细胞毒素T淋巴细胞(CTLs)向瘤内渗透,因而可增强免疫治疗过程中肿瘤的敏感性。尽管协同化学免疫疗法具有很大的潜力,但在临床转化方面仍有诸多挑战。其中,低氧的TME是化学免疫治疗过程中比较关键的障碍。低氧的TME可富集抑制免疫力的调节性T细胞进入肿瘤,从而保护肿瘤细胞免受CTLs攻击。
为缓解肿瘤内的低氧微环境,提高肿瘤的化学免疫疗法效果,最近,来自新加坡国立大学的ChenXiaoyuan教授,美国国立卫生院的DengHongzhang博士及澳门大学的WangRuibing教授合作,开发出低氧敏感的纳米囊泡向肿瘤部位靶向递送阿霉素(Dox)及供氧,以期抑制肿瘤的免疫耐受性。该囊泡由一层接有锰铁氧体纳米粒子(MFN)的polyethyleneglycol-b-poly(6-(2-nitroimidazol-1-yl)hexylmethacrylate)(PEO-b-PNIHM)组成,内部空腔载有Dox(Figure1A),静脉注入体内后,载有Dox的囊泡(Dox-MV)在肿瘤部位富集,然后通过细胞内吞作用进入胞内(Figure1B),之后,在低氧的TME中,经过一系列生物还原反应,PEO-b-PNIHM上疏水的2-硝基咪唑转变为2-氨基咪唑,因而囊泡会快速离解释放出内部的Dox产生化疗疗效及后续的抗肿瘤免疫反应。不仅如此,囊泡离解释放出的MFNs还具有优异的T2加权磁共振显影性能,同时其可将肿瘤内部的H2O2转化为O2,从而缓解肿瘤内部的低氧微环境,逆转免疫抑制的TME,促进化疗的抗肿瘤免疫攻击。通过SEM及TEM可看出,制备得到的囊泡尺寸均一,囊泡呈单层状且包有大量MFNs(Figure1C-F),低氧环境下,Dox-MV会迅速离解,释放内部的Dox,同时其也可分解H2O2产生O2(Figure1K-N)。
进一步在细胞水平探究MV的催化活性,结果发现,低氧条件下,MV可明显改善胞内的低氧性能,同时也可抑制低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达上调,表明MV可在低氧条件下分解H2O2产生O2,改善TME中的低氧特性(Figure2A-C)。将Dox-MV与4T1细胞共培养,结果发现,常氧条件下,Dox-MVs具有良好的生物相容性,低氧条件下,随Dox-MV含量的增加,其细胞毒性逐渐升高,进一步表明Dox-MV可响应低氧TME离解,释放Dox杀伤肿瘤细胞(Figure2D)。
将IR标记的Dox-MV经静脉注射注入长有4T1肿瘤的Balb/c小鼠体内,结果发现,24h后,Dox-MV可在肿瘤部位达到最大富集量,48h后处死小鼠,发现Dox-MVs主要分布于肿瘤、肝脏及肾脏部位,表明Dox-MV可被网状内皮系统清除。进一步对肿瘤内部的饱和氧气(sO2)含量进行检测,结果发现,体内注入的Dox-MV可在肿瘤部位产生较多的sO2,进一步说明Dox-MV可分解TME中的H2O2产生O2,通过切片染色发现,Dox-MV可明显抑制肿瘤细胞中HIF-1α的表达,说明Dox-MV可改善TME中的低氧环境(Figure3)。
低氧的TME与肿瘤的免疫耐受性密切相关,因此,Dox-MV缓解肿瘤的低氧微环境后可逆转肿瘤的免疫抑制TME,从而改善肿瘤的化学免疫疗法效果。因此,对Dox-MV联合程序性死亡配体1(PD-L1)检查点阻断剂后的肿瘤抑制作用进行探究,结果发现,Dox-MV前期具有显著的肿瘤抑制作用,联合PD-L1检查点阻断剂后,Dox-MV的疗效进一步增强,但后期疗效较差;进一步将Dox-MV与抗程序性死亡配体1(αPD-L1)结合,结果发现,其具有显著的抗肿瘤作用,后期疗效也是非常明显,且小鼠无一死亡。低氧TME可阻碍肿瘤的免疫疗效,特别地,低氧引起的调控T细胞(Treg)渗透进入肿瘤与较差的癌症患者临床预后相关。因此,为检测Dox-MV缓解肿瘤低氧后是否可改善其免疫疗效,对不同处理组的肿瘤组织内的T细胞进行检测,结果发现,Dox-MV及Dox-MV联合αPD-L1组内的CD8+CTLs明显升高,表明抗肿瘤免疫反应是由Dox诱导的免疫原性肿瘤细胞死亡引起的,这种显著的免疫疗效也是由TME低氧缓解所致(Figure4)。
本研究由新加坡国立大学的ChenXiaoyuan教授,美国国立卫生院的DengHongzhang博士及澳门大学的WangRuibing教授合作完成,并于年12月4日被AdvancedFunctionalMaterials接收。
论文信息:KuikunYang,GuocanYu,RuiTian,ZijianZhou,HongzhangDeng*,LingLi,ZhenYang,GuofengZhang,DahaiLiu,JianwenWei,LudanYue,RuibingWang*andXiaoyuanChen*.Oxygen-EvolvingManganeseFerriteNanovesiclesforHypoxia-ResponsiveDrugDeliveryandEnhancedCancerChemoimmunotherapy.Adv.Funct.Mater.,.
供稿:李家颖
审校:孙亨
编辑:于丽丽
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