免疫检查点阻断（ICB）疗法可调控抑制免疫力的肿瘤微环境（TME），因而成为一种非常有前景的癌症治疗策略。然而，由于肿瘤的免疫耐受性，导致ICB疗法免疫应答率低，疗效受限。因此，ICB疗法与其他治疗方法结合有望增强免疫疗法的疗效。
最近的研究表明，化疗引起的免疫原性肿瘤细胞凋亡（ICD）及释放的肿瘤相关抗原可造成抗肿瘤免疫反应。ICD引起的免疫原性可促进细胞毒素T淋巴细胞（CTLs）向瘤内渗透，因而可增强免疫治疗过程中肿瘤的敏感性。尽管协同化学免疫疗法具有很大的潜力，但在临床转化方面仍有诸多挑战。其中，低氧的TME是化学免疫治疗过程中比较关键的障碍。低氧的TME可富集抑制免疫力的调节性T细胞进入肿瘤，从而保护肿瘤细胞免受CTLs攻击。
为缓解肿瘤内的低氧微环境，提高肿瘤的化学免疫疗法效果，最近，来自新加坡国立大学的ChenXiaoyuan教授，美国国立卫生院的DengHongzhang博士及澳门大学的WangRuibing教授合作，开发出低氧敏感的纳米囊泡向肿瘤部位靶向递送阿霉素（Dox）及供氧，以期抑制肿瘤的免疫耐受性。该囊泡由一层接有锰铁氧体纳米粒子（MFN）的polyethyleneglycol-b-poly(6-(2-nitroimidazol-1-yl)hexylmethacrylate)(PEO-b-PNIHM)组成，内部空腔载有Dox(Figure1A)，静脉注入体内后，载有Dox的囊泡（Dox-MV）在肿瘤部位富集，然后通过细胞内吞作用进入胞内（Figure1B），之后，在低氧的TME中，经过一系列生物还原反应，PEO-b-PNIHM上疏水的2-硝基咪唑转变为2-氨基咪唑，因而囊泡会快速离解释放出内部的Dox产生化疗疗效及后续的抗肿瘤免疫反应。不仅如此，囊泡离解释放出的MFNs还具有优异的T2加权磁共振显影性能，同时其可将肿瘤内部的H2O2转化为O2，从而缓解肿瘤内部的低氧微环境，逆转免疫抑制的TME，促进化疗的抗肿瘤免疫攻击。通过SEM及TEM可看出，制备得到的囊泡尺寸均一，囊泡呈单层状且包有大量MFNs（Figure1C-F），低氧环境下，Dox-MV会迅速离解，释放内部的Dox，同时其也可分解H2O2产生O2（Figure1K-N）。
进一步在细胞水平探究MV的催化活性，结果发现，低氧条件下，MV可明显改善胞内的低氧性能，同时也可抑制低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达上调，表明MV可在低氧条件下分解H2O2产生O2，改善TME中的低氧特性（Figure2A-C）。将Dox-MV与4T1细胞共培养，结果发现，常氧条件下，Dox-MVs具有良好的生物相容性，低氧条件下，随Dox-MV含量的增加，其细胞毒性逐渐升高，进一步表明Dox-MV可响应低氧TME离解，释放Dox杀伤肿瘤细胞（Figure2D）。
将IR标记的Dox-MV经静脉注射注入长有4T1肿瘤的Balb/c小鼠体内，结果发现，24h后，Dox-MV可在肿瘤部位达到最大富集量，48h后处死小鼠，发现Dox-MVs主要分布于肿瘤、肝脏及肾脏部位，表明Dox-MV可被网状内皮系统清除。进一步对肿瘤内部的饱和氧气（sO2）含量进行检测，结果发现，体内注入的Dox-MV可在肿瘤部位产生较多的sO2，进一步说明Dox-MV可分解TME中的H2O2产生O2，通过切片染色发现，Dox-MV可明显抑制肿瘤细胞中HIF-1α的表达，说明Dox-MV可改善TME中的低氧环境（Figure3）。
低氧的TME与肿瘤的免疫耐受性密切相关，因此，Dox-MV缓解肿瘤的低氧微环境后可逆转肿瘤的免疫抑制TME，从而改善肿瘤的化学免疫疗法效果。因此，对Dox-MV联合程序性死亡配体1（PD-L1）检查点阻断剂后的肿瘤抑制作用进行探究，结果发现，Dox-MV前期具有显著的肿瘤抑制作用，联合PD-L1检查点阻断剂后，Dox-MV的疗效进一步增强，但后期疗效较差；进一步将Dox-MV与抗程序性死亡配体1（αPD-L1）结合，结果发现，其具有显著的抗肿瘤作用，后期疗效也是非常明显，且小鼠无一死亡。低氧TME可阻碍肿瘤的免疫疗效，特别地，低氧引起的调控T细胞（Treg）渗透进入肿瘤与较差的癌症患者临床预后相关。因此，为检测Dox-MV缓解肿瘤低氧后是否可改善其免疫疗效，对不同处理组的肿瘤组织内的T细胞进行检测，结果发现，Dox-MV及Dox-MV联合αPD-L1组内的CD8+CTLs明显升高，表明抗肿瘤免疫反应是由Dox诱导的免疫原性肿瘤细胞死亡引起的，这种显著的免疫疗效也是由TME低氧缓解所致（Figure4）。
本研究由新加坡国立大学的ChenXiaoyuan教授，美国国立卫生院的DengHongzhang博士及澳门大学的WangRuibing教授合作完成，并于年12月4日被AdvancedFunctionalMaterials接收。
论文信息：KuikunYang,GuocanYu,RuiTian,ZijianZhou,HongzhangDeng*,LingLi,ZhenYang,GuofengZhang,DahaiLiu,JianwenWei,LudanYue,RuibingWang*andXiaoyuanChen*.Oxygen-EvolvingManganeseFerriteNanovesiclesforHypoxia-ResponsiveDrugDeliveryandEnhancedCancerChemoimmunotherapy.Adv.Funct.Mater.,.
供稿：李家颖
审校：孙亨
编辑：于丽丽
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